| 経営者による財政状態、経営成績及びキャッシュ・フローの状況の分析 | ２ 【経営者による財政状態、経営成績及びキャッシュ・フローの状況の分析】
文中の将来に関する事項は、提出日現在において、当社が判断したものであります。 (1) 経営成績の状況当第２四半期累計期間（2023年８月１日から2024年１月31日まで）の事業の概況としましては、再生誘導医薬®開発品レダセムチド（HMGB1より創製したペプチド医薬）について、複数の臨床試験並びに新たな臨床試験開始に向けた研究開発が引き続き進捗いたしました。レダセムチドは、従来の再生医療とは異なり、体外で人工的に培養した細胞の移植や投与を一切必要とせず、薬の投与のみにより患者体内の幹細胞を活用する方法で、損傷した組織の再生を促す全く新しい作用メカニズムに基づく医薬品です。当社の事業領域である再生医療業界においては、2014年11月に施行された再生医療安全性確保法及び改正薬事法によって再生医療の産業化促進の基盤が整う中、引き続き複数の再生医療等製品が承認を受けるなど、再生医療技術に対する社会的な期待と関心はますます高まっております。また、再生医療の市場規模予測では、国内2020年950億円が2050年2.5兆円、世界2020年１兆円が2050年38兆円と大幅な増加が見込まれており、従来の医薬品や医療では治療が困難であった疾患に対する新たな医療への期待がいかに大きいものかがわかります。このような状況の中、体外で培養し加工した細胞を用いず、医薬品の投与によって患者自身の体内で間葉系幹細胞の集積誘導による再生医療を実現する「再生誘導医薬®」を、移植治療や従来型の再生医療が抱える数多くの問題を克服する革新的な再生医療技術として、表皮水疱症をはじめとした難病を含む様々な疾患に苦しむ世界中の患者の皆様にお届けすることは、ステムリムの社会的使命であると考えております。（*）「再生誘導」、「再生誘導医薬」、「再生誘導医学」、「再生誘導医療」は当社の登録商標です。 レダセムチドにおける対象疾患ごとの研究開発進捗は以下の通りです。a) 栄養障害型表皮水疱症治療薬（PJ1-01）の開発について、2022年７月より追加第Ⅱ相臨床試験が開始され、2023年３月に第一例目の患者への投与が開始されました。2020年３月に終了した栄養障害型表皮水疱症患者を対象とした医師主導治験及び追跡調査（第Ⅱ相試験）のデータ解析結果について、本治験に参加した栄養障害型表皮水疱症患者全例（９例）の解析で、レダセムチド投与により主要評価項目（全身皮膚の水疱、びらん、潰瘍の合計面積の治療前値からの変化率）で、統計学的に有意な改善が確認されました。医師主導治験におけるレダセムチド投与終了後の最終観察時点（投与開始28週後）においても、９例中７例が治療前値を下回る改善を示し、そのうち４例は50%以上の著明な改善を示しました。また、有効性維持の評価を目的とした追跡調査の観察時点（投与開始52週後）においても有効性を確認したことから、栄養障害型表皮水疱症に対するレダセムチド治療効果の長期持続性も確認されました。副次評価項目（安全性評価）では懸念となる有害事象は観察されず、本治験において栄養障害型表皮水疱症患者におけるレダセムチド投与の有効性と安全性が確認されております。医師主導治験及び追跡調査（第Ⅱ相試験）の結果を踏まえ医薬品の承認申請を行うべく、レダセムチドのライセンス先である塩野義製薬株式会社（以下「塩野義製薬」）において規制当局との協議を進めておりましたが、本治験の結果は著効例が認められるものの、更なる有効例の積み上げが必要との結論に至っており、本治験結果の再現性を確認することを目的として、追加第Ⅱ相臨床試験を実施するに至っております。表皮水疱症治療薬について、対象となる栄養障害型表皮水疱症は、全国の患者数が400名前後と推定される希少難治性疾患であり現在有効な治療法が存在せず、大規模な第Ⅲ相試験を計画することが困難であります。そのため、追加第Ⅱ相臨床試験の結果を踏まえ医薬品の承認申請を行う予定です。追加第Ⅱ相臨床試験は、難治性潰瘍を有する栄養障害型表皮水疱症患者を対象に、難治性潰瘍の閉鎖を指標として、レダセムチドの難治性潰瘍に対する有効性を検討することを目的とし、実施被験者数は３例以上を予定しています。なお、レダセムチドは2023年５月に厚生労働省より栄養障害型表皮水疱症を対象とした希少疾病用医薬品の指定を受けました。レダセムチドが希少疾病用医薬品の指定を受けたことは、表皮水疱症に対して有効である可能性及び現在の開発計画の妥当性について厚生労働省から一定の評価を受けたことになります。また、塩野義製薬においては、レダセムチドをできるかぎり早く医療の現場に提供できるよう、他の医薬品に優先して承認審査を受けることやその他の支援措置を享受することが可能になり、審査期間の短縮による早期の承認取得、販売開始が期待されます。 b) 脳梗塞治療薬（PJ1-02）の開発について、レダセムチドのライセンス先である塩野義製薬より、2022年10月に第Ⅱ相臨床試験の試験結果データが開示されました。本治験は、脳梗塞発症後4.5時間～25時間の患者で、血管再開通療法（血栓溶解療法又は血栓回収療法）を実施できなかった方を対象に、レダセムチドの有効性と安全性を検討することを目的とした第Ⅱ相プラセボ対照二重盲検無作為化比較試験（レダセムチド群75例、プラセボ群75例）です。薬剤投与開始90日後のmRS（脳出血や脳梗塞などの脳血管障害、パーキンソン病などの神経疾患といった神経運動機能に異常を来す疾患の重症度を評価するためのスケールであり、スコア０（症状なし）～スコア６（死亡）の７段階評価）を評価した結果、５日間投与完了の翌日に介助が必要な状態（mRS≧３）の患者が投与開始90日後に介助不要（mRS≦２）になった（症状が改善した）割合について、プラセボ投与群では18％（11例/60例）であることに対し、レダセムチド投与群では34％（23例/68例）となり、急性期脳梗塞患者に対するレダセムチドの有効性が示唆されました。要介護の脳梗塞患者において、介助不要となり社会的自立が可能なレベルにまで症状が改善することの社会的意義は大きく、レダセムチドの投与による急性期脳梗塞患者のQOL（Quality of Life）の向上が見込まれます。本治験の良好な結果を踏まえ、塩野義製薬においてグローバル後期第Ⅱ相臨床試験が、2023年４月10日より日本において、2023年４月28日より米国において、2023年７月25日より欧州及び中国においてそれぞれ開始しております。その他、世界20ヵ国において臨床試験実施を予定しております。従前の計画としてはグローバル第Ⅲ相試験を開始すべく進めて参りましたが、各規制当局との協議の結果、用量設定を目的としたグローバル後期第Ⅱ相試験を実施する運びとなりました。塩野義製薬は、至適用量情報を得たのちに製造販売承認申請に向けたグローバル第Ⅲ相臨床試験への移行を計画しており、今回の開発計画変更に伴う申請時期への影響は、現時点では軽微に留まると想定しております。急性期脳梗塞の治療においては、血管再開通療法である血栓溶解療法は発症後4.5時間まで、機械的血栓回収療法は発症後８時間までと発症から治療までに時間的な制約があり、十分な治療効果が得られていない領域です。従来の血管溶解療法・機械的血栓回収療法と比較し、より時間的制約が緩和されたレダセムチドによる治療の選択肢は、これらのアンメット・メディカル・ニーズを満たすことが期待されます。 c) 心筋症治療薬（PJ1-03）の開発について、2024年３月より、大阪大学医学部附属病院を中心とした複数の施設において第Ⅱ相医師主導治験が開始されました。本治験は冠動脈バイパス手術を施行した虚血性心筋症患者に対し、レダセムチド若しくはプラセボ（各10例）を５日間投与し、レダセムチドの有効性、安全性を評価することを主たる目的としています。有効性においては投与開始52週後の心エコーなどによる各種心機能検査等について評価することが予定されております。本開発における非臨床研究では大阪大学大学院医学系研究科心臓血管外科学との共同研究において、心筋梗塞や各種心筋症の疾患モデル動物を用いた薬効試験にて顕著な効果と作用メカニズムの証明がなされております。その成果は、米国の循環器学会であるAHA (American Heart Association) Scientific Sessions 2018 等の国際学会で報告されるとともに、2019年３月の第18回日本再生医療学会総会では多光子顕微鏡によるin vivo imaging（生体画像描出法）によって、レダセムチドを投与した心筋梗塞モデル動物において、GFP(緑色蛍光タンパク)陽性骨髄由来細胞が心筋梗塞巣へ集積し血管周囲において活発に移動する様子を観察することに成功したことを報告するなど、評価を受けております。 d) 変形性膝関節症治療薬（PJ1-04）の開発について、弘前大学医学部附属病院において実施された医師主導治験（第Ⅱ相試験、レダセムチド群10例、プラセボ群10例）について、2023年３月に主要評価項目を達成した旨の連絡を受けました。主要目的として設定したレダセムチド投与時の安全性評価については、重篤な有害事象及び本剤との関連性が認められると判定された副作用は認められず、変形性膝関節症を対象とする本剤投与時の安全性について確認されました。また、副次目的として設定した本剤投与時の有効性評価につきましては、変形性膝関節症の根本的な原因の一つである軟骨の損傷部位の形態学的評価としてMRI撮像を行ったところ、投与開始後52週時点の大腿骨内側顆軟骨欠損面積率の変化量（中央値）はプラセボ群で－3.5％であったのに対し、レダセムチド群では－7.5％であり、レダセムチド群でより欠損部位が縮小した傾向でした。なお、事後解析の結果になりますが、専門医師による内視鏡での肉眼観察においても、良好な軟骨再生の所見がレダセムチド群では５例に認められました（プラセボ群では２例）。変形性膝関節症は膝関節軟骨の摩耗により膝の形が変形し、痛みや腫れをきたす疾患で、重度の症例では強い痛みのため歩行困難になることも多く、QOL及び日常生活動作の低下が顕著になります。国内の潜在患者数は約2,500万人、そのうち自覚症状を有する患者数は約1,000万人と推定されています。主な原因は加齢によるものが多く、40代以降の中高年に多く発症します。損傷をうけた関節軟骨は自己修復しにくいことが知られており、損傷した軟骨組織の修復促進、あるいは人工関節置換術への移行を回避できるような新たな治療法の開発が望まれています。レダセムチドは、マウス膝関節軟骨欠損モデルを用いた本剤の非臨床試験で軟骨修復作用等が確認されており、変形性膝関節症患者に対する新たな治療薬となることが期待されます。 e) 慢性肝疾患治療薬（PJ1-05）の開発について、新潟大学医歯学総合病院により実施された医師主導治験（第Ⅱ相試験、レダセムチド群10例）について、2023年４月に主要評価項目を達成した旨の連絡を受けました。主要目的として設定したレダセムチド投与時の安全性評価については、10例の患者のうち２例で治験薬との因果関係が否定できない有害事象（発声障害、発熱）が発現しましたが、いずれも軽度で回復しています。また、重篤な有害事象（肝生検実施時の出血）が１例発現しましたが、処置なく回復し、レダセムチドとの因果関係は否定されたことから、レダセムチドの忍容性は良好であると考えられます。副次目的として設定した探索的な有効性評価については、レダセムチド 1.5mg/kg（体重換算）を週１回４週間投与（計４回投与）した５例において、投与開始78日後及び162日後の時点で、MRエラストグラフィを指標とした肝硬度の改善傾向が認められました（投与開始前と比較して平均12％及び８％の減少率）。また、MRエラストグラフィによる肝硬度の改善だけでなく、他の線維化指標（線維化インデックス、線維化マーカー、modified HAIのFibrosis stage値）も随伴して改善傾向を示す症例が複数例認められました。これら各種有効性評価指標結果をふまえた治験責任医師による総合評価では、レダセムチド1.5mg/kg（体重換算）を週１回４週間投与（計４回投与）した５例のうち３例（60％）、１週目に４日間連続投与及び２～４週目に週１回投与（計７回投与）した５例のうち２例（40％）で肝線維化の改善傾向が示唆されました。以上の結果を踏まえ、慢性肝疾患に対する今後の開発方針が検討されています。線維化が進行した肝硬変は、肝機能低下、門脈圧亢進、発癌など生命予後を左右する様々な問題が生じうる疾患であり、肝硬変の患者数は国内40～50万人と推定されております。現状、一般治療において、線維化が進行した肝硬変に対し完治が期待できる治療法は肝移植を除き確立されておらず、移植医療に頼らない新たな肝線維化改善薬や組織再生促進薬の開発が期待されております。レダセムチドは、有効な治療法の乏しい線維化を伴う慢性肝疾患の患者に対し、新たな治療の選択肢になり得る可能性があります。 レダセムチド以外の新規再生誘導医薬®候補物質の探索プロジェクトについては、次世代の開発候補品選定に向けた積極的な研究開発投資を続けながら候補物質スクリーニングを多面的に展開してきたことで、これまでに顕著な活性を有する複数の新規候補化合物を同定するに至っております。当社が大阪大学との共同研究で開発を進めている幹細胞遺伝子治療（開発コード：PJ5）は、表皮水疱症患者の水疱から間葉系幹細胞を採取する独自の開発技術を基盤として、レンチウイルスベクタ―を用いてⅦ型コラーゲン遺伝子を患者皮膚由来間葉系幹細胞に効率的に導入し、水疱内へと戻して持続的Ⅶ型コラーゲン供給を可能にする根治的表皮水疱症治療技術です。患者由来皮膚細胞を用いて表皮水疱症モデル皮膚組織を作製し、吸引法により水疱を人工的に形成したところ、Ⅶ型コラーゲン遺伝子を導入した間葉系幹細胞を水疱内と同じ領域に投与して作製した表皮水疱症モデル皮膚組織では、Ⅶ型コラーゲンタンパク質を広範囲に基底膜領域へ供給しており、水疱が形成されないことが確認されました。また、他の投与経路と比較して水疱内投与は生体内において高い生着能を確認しております。遺伝子導入細胞の表皮シートを介した移植や皮内投与と比較し、より患者の負担が少なく高い薬効を長期間持続的に示す幹細胞遺伝子治療は、現在有効な根治療法のない栄養障害型表皮水疱症の根治的治療法となることが期待されます。また当社は、2022年４月より国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）が実施する令和４年度「難治性疾患実用化研究事業」において、共同研究企業として参画しております。本AMED採択研究では、当社においてこれまで蓄積された幹細胞遺伝子治療研究の豊富なデータと知見を活用しながら、栄養障害型表皮水疱症の根治的治療の実現を目的としています。 このような状況のもと、当第２四半期累計期間の事業収益はなし（前年同期はなし）、営業損失は1,033,708千円（前年同期は1,042,096千円の営業損失）、経常損失は1,033,753千円（前年同期は1,039,678千円の経常損失）、四半期純損失は1,005,612千円（前年同期は1,016,664千円の四半期純損失）となりました。なお、当社は再生誘導医薬®事業の単一セグメントであるため、セグメント別の業績記載を省略しております。
(2) 財政状態の分析（資産） 当第２四半期会計期間末における流動資産合計は9,827,713千円となり、前事業年度末に比べ612,692千円減少いたしました。これは主に現金及び預金が1,033,824千円減少したことによるものです。また、固定資産合計は232,460千円となり、前事業年度末に比べ33,615千円減少いたしました。これは主に減価償却に伴い有形固定資産が21,729千円減少したこと及び投資その他の資産が13,954千円減少したことによるものです。この結果、資産合計は10,060,174千円となり、前事業年度末に比べ646,308千円減少となりました。 （負債） 当第２四半期会計期間末における流動負債合計は124,116千円となり、前事業年度末に比べ93,438千円減少いたしました。これは主に未払法人税等の増加22,889千円、その他流動負債に含まれる未払消費税等の減少117,680千円によるものです。また、固定負債合計は118,554千円となり、前事業年度末に比べ86千円増加いたしました。これは資産除去債務が86千円増加したことによるものです。この結果、負債合計は242,670千円となり、前事業年度末に比べ93,351千円減少となりました。 （純資産） 当第２四半期会計期間末における純資産合計は9,817,503千円となり、前事業年度末に比べ552,956千円減少いたしました。これは四半期純損失の計上、新株予約権の増加、及び役員の株式報酬としての譲渡制限付株式の発行に伴う資本金及び資本準備金の増加によるものです。この結果、資本金207,622千円、資本剰余金9,203,554千円、利益剰余金△837,261千円となりました。 (3) キャッシュ・フローの状況当第２四半期会計期間末における現金及び現金同等物（以下「資金」という。）は、9,183,940千円となり、前事業年度末に比べて1,033,824千円減少いたしました。当第２四半期累計期間における各キャッシュ・フローの状況とそれらの要因は次の通りであります。 （営業活動によるキャッシュ・フロー）当第２四半期累計期間において営業活動の結果使用した資金は1,094,238千円（前年同期は569,323千円の支出）となりました。これは主に、税引前四半期純損失の計上1,003,797千円、株式報酬費用の計上224,196千円、未払消費税等の減少117,680千円によるものであります。 （投資活動によるキャッシュ・フロー）当第２四半期累計期間において投資活動の結果使用した資金は2,386千円（前年同期の支出はなし）となりました。これは主に無形固定資産の取得2,445千円によるものであります。 （財務活動によるキャッシュ・フロー）当第２四半期累計期間において財務活動の結果獲得した資金は62,800千円（前年同期は99,349千円の収入）となりました。これは主に、株式の発行による収入63,332千円によるものであります。 (4) 事業上及び財務上の対処すべき課題当第２四半期累計期間において、当社が対処すべき課題について重要な変化はありません。 (5) 研究開発活動当第２四半期累計期間における当社の研究開発費の総額は、732,257千円（前年同期の研究開発費の総額は739,381千円）であります。なお、当第２四半期累計期間においては、「(1) 経営成績の状況」に記載した通り、研究開発を推進しております。 |